Cancro al seno: il tessuto rigido lo rende invisibile al sistema immunitario

La rigidità dei tessuti che circondano le cellule tumorali può aiutare tali cellule a sfuggire ai controlli da parte del sistema immunitario. I risultati di uno studio recente, coordinato da Giannino Del Sal, dell’Università di Trieste, dell’ICGEB e dell’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare (IFOM), hanno rivelato un possibile meccanismo alla base di questo processo. La rigidità dei tessuti favorisce l’accumulo della proteina Pin1 nel nucleo, dove essa mantiene silenziate sequenze del DNA capaci di stimolare una risposta immunitaria.

Lo studio, i cui dati sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista Cancer Discovery, ha coinvolto vari ricercatori dell’IFOM e centri italiani e internazionali, ed è stato possibile grazie al sostegno pluriennale di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, nell’ambito del programma AIRC “5 per mille” Metastasis as Mechanodisease coordinato dal Professor Stefano Piccolo dell’Università degli Studi di Padova e dell’IFOM di Milano.

Tumori rigidi e “freddi”

In molti tumori la matrice extracellulare, l’impalcatura che sostiene le cellule, diventa ricca di collagene e particolarmente rigida. La condizione è spesso associata ai cosiddetti tumori immunologicamente “freddi”, in cui le cellule immunitarie sono poche o poco attive e per questo non in grado di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. Tali caratteristiche possono contribuire alla scarsa risposta, in questi tumori, agli inibitori dei checkpoint immunitari, farmaci che rimuovono i freni alla risposta immunitaria contro il cancro.

I ricercatori hanno scoperto che la rigidità favorisce l’accumulo di Pin1 nel nucleo delle cellule tumorali. Qui la proteina contribuisce a mantenere compatta la cromatina, la struttura in cui è organizzato il DNA, e a silenziare gli elementi trasponibili: sequenze di DNA ripetute nel genoma in grado di mobilizzarsi e la cui riattivazione può generare segnali riconoscibili dal sistema immunitario.

Il DNA che ne deriva si accumula nel citoplasma e attiva un sistema di allarme, la via di cGAS–STING, che allerta il sistema immunitario. Inoltre questi elementi generano nuovi bersagli, detti anche neoantigeni, che i linfociti possono riconoscere. Il tumore da “freddo” diventa quindi “caldo”.

Colpire Pin1 per rendere il tumore più riconoscibile

Con esperimenti in cellule umane in coltura e animali di laboratorio, affiancati dall’analisi di campioni e dati clinici delle pazienti, il gruppo ha dimostrato che la perdita o l’inibizione di Pin1 riattiva alcuni elementi trasponibili, tra cui LINE1. Ne derivano due effetti. Da un lato si accumula DNA nel citoplasma, cioè al di fuori del nucleo, che a sua volta attiva il sistema di sorveglianza cellulare cGAS-STING. Questo sensore rileva il DNA presente in una posizione anomala e stimola la produzione di interferoni di tipo I, molecole che contribuiscono a mobilitare le difese immunitarie. I tumori possono adottare diverse strategie in modo da impedire l’attivazione di cGAS-STING e sfuggire così alla sorveglianza immunitaria. I risultati dello studio hanno permesso di identificare nel contenimento dell’espressione degli elementi trasponibili sostenuto da Pin1 uno di questi cruciali meccanismi di evasione. Dall’altro lato la riattivazione degli elementi trasponibili favorisce la produzione di nuovi peptidi, piccoli frammenti proteici che i linfociti T possono riconoscere come estranei.

Colpire Pin1 permette quindi di agire su due fronti: attivare i segnali che richiamano le difese immunitarie e rendere le cellule tumorali più riconoscibili. Nei sistemi sperimentali studiati, questi effetti si accompagnano a una maggiore infiltrazione di linfociti nel tumore e a una riduzione delle componenti che sopprimono la risposta immunitaria.

Farmaci già disponibili migliorano la risposta all’immunoterapia

Nei sistemi sperimentali preclinici di tumore al seno resistenti all’immunoterapia, la perdita di Pin1 ha migliorato la risposta a farmaci immunoterapici che rimuovono uno dei freni all’attività dei linfociti T. I ricercatori hanno quindi valutato l’acido all-trans retinoico (ATRA) e il triossido di arsenico (ATO), due farmaci in grado di inibire l’attività di Pin1 e già impiegati nella pratica clinica per trattare la leucemia promielocitica acuta, un sottotipo di leucemia mieloide acuta. Negli esperimenti condotti, la combinazione di ATRA, ATO e immunoterapia, senza chemioterapia convenzionale, ha migliorato in modo significativo il controllo della crescita tumorale.

Cosa significa per le pazienti

L’analisi di campioni e dati delle pazienti sostengono la rilevanza della scoperta: una maggiore attività di Pin1 era associata a una minore presenza di cellule immunitarie nel tumore. Pin1 potrebbe quindi servire anche come marcatore per prevedere la risposta al trattamento, un’ipotesi da verificare in studi clinici dedicati.

L’efficacia della combinazione di ATRA, ATO e anti-PD-1 senza chemioterapia convenzionale è stata finora dimostrata in studi sperimentali preclinici. “Poter intervenire su Pin1 con farmaci già in uso nella pratica clinica offre un punto di partenza concreto per sviluppare questa strategia. Saranno però necessari studi clinici dedicati per verificarne sia la sicurezza sia i benefici nelle pazienti con tumore al seno”, sottolinea il coordinatore dello studio, il professor Giannino Del Sal.

Una prospettiva oltre il tumore al seno

La scoperta potrebbe riguardare anche altri tumori solidi. Fibrosi e scarsa attività immunitaria sono caratteristiche condivise da diversi tipi di cancro. “Aver individuato in Pin1 un collegamento tra queste due condizioni apre la possibilità di esplorare un bersaglio comune per superare la resistenza all’immunoterapia”, conclude Del Sal.

Titolo dell’articolo: “Extracellular matrix stiffness controls Transposable Elements through Pin1 to promote immune evasion in breast cancer”

Cancer Discovery – doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-0942 data di pubblicazione 28/10/2026

Per informazioni: International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB),

Trieste, Italy press@icgeb.org